アトピー性皮膚炎の原因と治療

◆チロシンキナーゼ型受容体

チロシンキナーゼ型受容体は増殖因子（成長因子：GF）の受容体です。リン酸化されうるアミノ酸（セリン、スレオニン、チロシン）の中のチロシンをリン酸化 することでシグナル伝達を進行させ、細胞を増やします。ただ、成長因子の中でTGF-βだけは、セリン−スレオニンキナーゼ型受容体であるので、例外として ここには含めません。

さて、とりあえず全体図（本当はもっとクロストークしている）をさらしてみましたが、はじめて見る人に人にはなんのこっちゃということになるので、 順を追って説明していきます。 まず、水溶性である成長因子が細胞膜上の受容体に結合します。すると、受容体同士が細胞膜上を移動して二量体を形成（リガンドとしての作用を示すためには 二量体化することが重要です。）し、お互いに受容体をリン酸化し合います （PDGFは二量体分子、EGFは二価の分子、FGFは経派りんを含む分子により多量体化する）。 次に、リン酸化によって活性化された受容体のリン酸化チロシンに、SH2（src homology 2)ドメインを持つアダプター分子：Grb2（growth factor receptor-bound protein2) 、Shcが結合します。Grb2はSH2ドメインとSH3ドメインを持ち、SH2ドメインは先ほど述べたとおりリン酸化チロシンに、SH3ドメインはSOSというタンパク質のプロリンリッチ の部分に結合します。いうなればコンセントのアダプターというところでしょうか。 SOSはRasに結合しているGDPをはずして、GTPをくっつける、GEF（guanine nucleotide exchange factor)としての役割を成します。 活性型になったRasは、Rafの活性化を介してMAPKカスケードを進行させたり、PI3キナーゼ、RalGDS、PLCεなどを活性化しその作用を示します。 活性化したRasを不活化するGAPとしてはp120GAP、NF1、Gap1が存在する。NF1は静止期のRasを不活性の状態に保つ、p120GAPとNF1は活性かされたRasを不活性な状態 に戻す。Gap1はGタンパク質により活性化され、Rasシグナル伝達を抑制する。 Rasの下流で、Rac、Cdc42などのRhoが活性化され、アクチン細胞骨格系が制御される。なお、SOSおよびRasGRFはRhoファミリーのRacを直接活性化する。

ストレスファイバーというのは、別名緊張繊維と呼ばれ、アクチンフィラメントが数十本束化したものを言います。アトピー性皮膚炎では、EGF、NGFなど の成長因子が多量に出される上に、交感神経緊張の状態、つまりGタンパク質の活性化が起こるので、Rasが健常人に比べて活性化されています。そのため、 細胞間脂質の量は少なくても、細胞の骨格自体は安定化します。 MAPKカスケードについてはこの後さらに詳しく述べますが、ひとまずおいておきます。

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